Ако Quattrocento се характеризира с множество артистични центрове, начело на които е флорентинският „голям цех“, то през следващия век Рим става главен център. В същото време се развива и друг център на изкуството, който в бъдеще ще стане много влиятелен: Венеция.
Но през първите двадесет години от Cinquecento Флоренция все още беше столица на изкуствата. Именно там работеше Рафаел, който дойде да изучава творчеството на Леонардо, Микеланджело и Фра Бартоломмео, както и да разбере тънкостите на анатомията, техниката на светлината и сантименталния израз. По време на престоя си във Флоренция той рисува множество мадони, включително красив градинар, пълен с нежност. Призован в Рим от папа Юлий II през 1508 г., той получава заповед да рисува личните папски стаи (строфи) на Ватиканския дворец, което е началото на интензивната му работа в службата на Светия престол.
В допълнение към тези произведения, за изпълнението на които той създава своя собствена работилница, художникът се занимава със станков живопис, по-специално той пише Свети Михаил, поръчан от Лоренцо Медичи като подарък на Франциск I. Днес тази картина е част от колекцията Лувър, както и друга - малка - Свети Михаил и Свети Георги, вероятно написана за херцога на Монтефелтре.
Освен това четките на Рафаел принадлежат към няколко поразително верни портрета, например портрета на Балдасаре Кастильоне. В продължение на три века творчеството на Рафаел е изключително популярно, включително във Франция. Създаването на легендата около името му е отчасти улеснено от внезапната смърт на майстора на тридесет и седем години.